滨州医学院附属医院杜静团队与奥地利林茨克卜勒大学 Yong Yu 团队在《Cancer Research》联合发表研究，揭示了 lncRNA HIF1A-AS3 在慢性应激介导肺癌进展中的核心作用。

该研究发现，慢性应激可显著加速肺癌发展，且应激小鼠肿瘤组织与人类肺癌标本中，lncRNA HIF1A-AS3 的表达均明显上调。功能验证显示，HIF1A-AS3 能在体内外促进肺癌细胞增殖与侵袭，其机制在于：HIF1A-AS3 与 YBX1 蛋白直接结合，激活低氧诱导因子 1α（HIF1α）的翻译，而 HIF1α 又可反式激活 HIF1A-AS3 的转录，形成正向反馈环路，持续放大促癌信号。​免疫微环境分析表明，巨噬细胞是这一过程的关键介质 —— 清除巨噬细胞可阻断慢性应激的促肿瘤效应，且慢性应激或 HIF1A-AS3 过表达均能诱导巨噬细胞向促肿瘤的 M2 型极化。这些 M2 型巨噬细胞的迁移能力增强，但对 HIF1A-AS3 过表达肺癌细胞的吞噬活性显著降低。临床数据显示，HIF1A-AS3/HIF1α 通路在肺癌患者中异常激活，且与不良预后相关，靶向该通路可在体内逆转慢性应激诱导的肺癌进展。

背景研究显示，肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，约 30% 的癌症患者伴随抑郁症状，长期心理应激可通过重塑神经内分泌系统、异常分泌肾上腺素类物质及糖皮质激素，直接或间接促进肿瘤进展。此前研究已证实 lncRNA 在癌症及应激介导肿瘤进展中的作用，且慢性应激可通过调控免疫细胞组成重塑肿瘤微环境，但肺癌中应激相关关键 lncRNA 的作用尚未明确。本研究首次阐明 HIF1A-AS3/HIF1α 正反馈环路通过重编程肿瘤相关巨噬细胞，介导慢性应激驱动的肺癌进展，为合并心理应激的肺癌患者提供了潜在诊断标志物与治疗靶点。