抗生素相关性腹泻有关知识

前言：抗生素相关性腹泻(Antibiotic-associated diarrhea ，AAD) 是由于因抗生素治疗而引起的一种常见副作用，约有30 %～50 %的病人在抗生素治疗期间或治疗停止后的2 个月发生过腹泻。几乎所有的抗生素都能引起腹泻，特别是抗厌氧菌类药物，氨苄西林，氨苄西林克拉维酸，头孢菌素类和克林霉素等是引起腹泻的常见药物。近来由喹诺酮类药引起的也多见，广谱抗生素较窄谱抗生素高10～70倍。联合使用抗生素比单一使用抗生素发生此病的几率更高。单用发生率14.02%、二联31.67%、三联64.29%、四联为70%。

腹泻为本病最主要的症状，常伴有轻度腹痛，有时腹痛很剧烈，并见腹胀、恶心、呕吐，易被误诊为急腹症、手术吻合瘘等。腹泻严重者可在短期内发生低血压、休克、严重脱水、电解质失平衡以及代谢性酸中毒、急性肾功能不全，还可导致心动过速、发热、谵妄以及定向障碍等毒血症表现。以前我们往往对此病认识不足，尤其是昏迷鼻饲患者发生腹泻时，易误认为是鼻饲液的温度、成份清洁度等因素引起的消化不良。AAD 发生的频率及其严重性，除与使用的抗生素种类有关外，与肠道感染的病原体和宿主的免疫抵抗力亦有关。现就ADD发生机制、常见病原体、诊断、临床表现、预防及治疗等总结如下：

1 AAD 的机制

人体正常情况下每克粪便含有1011 个细菌，种类达500种之多，称为正常菌群。这些微生物的生态平衡对稳定肠道的正常功能，有效地排出外源性微生物的侵袭至关重要。由于抗生素的大量或不适当的使用，扰乱了肠道的生态平衡，使大肠糖类代谢异常、胆汁酸代谢异常或抗生素的直接作用而引起腹泻。

2 AAD 的常见病原体

　 艰难梭菌的感染　艰难梭菌( Clostridium. difficle) 由于对氧甚为敏感，很难分离培养而得名。因该菌能引起人的假膜性结肠炎，是造成AAD 发生的肠道主要病原体，也是目前医院感染的重要致病菌。正常的肠道菌群能有效地抑制艰难梭菌的繁殖，而抗生素能改变肠道菌群和氨基酸的量，导致肠道感染艰难梭菌。艰难梭菌的致病菌株能产生2 种毒素:一种是肠毒素，即毒素A ；另一种是细胞毒素，即毒素B。毒素A通过改变细胞内的肌动蛋白而直接作用于结肠细胞，黏膜固有层上皮细胞，巨噬细胞，神经免疫细胞释放的细胞因子也有助于结肠黏膜损伤及毒素A 介导的炎症反应。毒素B 可使肠细胞发生明显的细胞凋亡，出现细胞内染色质浓缩。艰难梭菌与索氏梭菌有交叉抗原，能被其毒素中和，直接损伤肠壁细胞，造成假膜性结肠炎，临床表现为腹痛，腹泻，并伴有全身中毒性症状。

非艰难梭菌的感染　产气荚膜梭菌( Clost ridium per2f rimgenss) 广泛分布于自然界以及人和动物的肠中。医院内的非食物中毒的产气荚膜梭菌肠道感染多见于经抗生素治疗的老年患者。据报道11 例AAD 患者的粪便中检测到产气荚膜梭菌及其毒素，其中有10 例患者在腹泻发生的前3 周接受过抗生素治疗。

金黄色葡萄球菌、念珠菌也可以引起抗生素相关性假膜性结肠炎。

3 　AAD 的诊断

正确的诊断出引起AAD 的原因并及时采取治疗措施非常重要，首要的是鉴别艰难梭菌感染还是非艰难梭菌的感染。艰难梭菌感染引起的AAD 也称之为艰难梭菌相关性腹泻

(C1difficile-associated diarrhea ，CDAD) ，常见临床表现为血中白细胞数增加，低白蛋白血症，大便中有白细胞，组织学检查可发现结肠内有假膜等特征。虽然腹部X 线照片、CT 和内窥镜检查对诊断艰难梭菌的感染有帮助，但无特异性且不敏感 。

单独粪便培养不足以诊断CDAD ，因为巧合的携带或该艰难梭菌没有致病性而出现假阳性结果。一直以来组织培养实验仍然是诊断CDAD 的“金标准”，但一般实验室不具备组织培养的条件，而且不能在24～48h 报告结果，可不等化验结果，根据患者症状加以判断。如果病人在应用抗生素过程中出现腹泻，应警惕本病的可能。单纯腹泻病人，症状轻微，结肠无伪膜形成，停用有关抗生素后，腹泻自行好转。PMC 病人症状较重，每日有5 次或更多次的不成形便，可无肉眼血便或粘液便，这些病人大多有CD 感染，腹泻同时伴有腹胀、腹痛，并有发热，有时被误认为原有感染性疾病的恶化。在病变的发展中，可出现难以忍受的腹痛，

类似急腹症。如持续用有关抗生素，则症状加重，可伴脱水、电解质紊乱，大量清蛋白丢失，甚则死亡。最近报道的药物相关性出血性肠炎，也论述了抗生素相关性出血性结肠炎( antibiotic associatedhemorrhagic colitis ，简称AAHC)，约85 %的病人由口服氨苄西林及其衍生物引起。以肉眼血性大便为主要临床表现，病变局限于右半结肠，每日大便十余次，病程短，可在1～3 d 后自愈。AAHC 的诊断，目前主要靠结肠镜检查，在升结肠和横结肠粘膜有弥漫性出血和水肿。AAD 的发病可在抗生素应用4～10 d 后出现症状，但变异很大，最短的在服药4 h 即发病。有报道口服氨苄西林致AAHC 者，在服用2～7 d 后发病。特别要警惕的，据报道至少1/3 的AAD 病人症状的出现可迟在有关抗生素已停用，甚至停用1～2周后才发病。对AAD 有确诊价值的实验室检查是粪便作厌氧菌培养，多数病例可有CD 生长。粪便CD 的细胞毒素试验，对AAD 的诊断也有一定价值。其他实验室检查可出现异常的周围血白细胞增多，多在10～20 ×10⁹·L^-1 以上，甚或更高，以中性粒细胞增多为主。粪便常规可无特殊改变，仅有白细胞，多数无肉眼血便或粘液便。可有低清蛋白血症，水、电解质和酸碱失衡。在怀疑本病时，应及时作纤维结肠镜检查，对诊断有很大帮助。

4 　治疗与预防

即刻停用可疑抗生素。轻型AAD 不一定是CD 毒素所致，有认为抗生素引起的肠功能紊乱，停用抗生素后大多数病例很快恢复。不宜应用抗肠蠕动药，如地芬诺(diphenoxylate) 、洛哌丁胺(loperamide) ，其对PMC 不仅无效，且可诱发中毒性结肠扩张。加强支持治疗，纠正低清蛋白血症，水、电解质、酸碱失衡。严重的艰难梭菌阳性的腹泻病人，需口服抗生素治疗，如甲硝唑每天3 次，每次500 mg ，或每天4 次，每次250 mg ，万古毒素每天4 次，每次125 mg。由于艰难梭菌存在于结肠腔内，所有的抗生素治疗应以口服为好。如果需要静脉治疗，只是甲硝唑有效，不适于万古霉素。一般而言，效果较好的治疗反应，应该是在1 天内发热消退，在4～5 d 内腹泻终止。甲硝唑治疗比万古霉素价格低廉，对医院感染的病例能减少肠球菌耐万古霉素的危险性。但对妊娠、哺乳期的患者，或对甲硝唑有耐药性以及经用甲硝唑治疗3～5 d 仍无疗效者，可用万古霉素治疗。暴发型病例，内科治疗无效，病变主要在结肠，或有显著的肠梗阻、中毒性巨结肠、肠穿孔时，可行结肠切除或回肠造瘘术。多种治疗措施仍无效者，可考虑直肠切除。

最近报告双歧三联活菌( Bifidobacteria) 、酪酸梭状芽孢杆菌( Clostridium buty ricunm) 、地衣芽胞杆菌胶囊( Bacillus lichenif ormis) 等微生物制剂，对肠道正常菌群生长有促进作用，从而起到调整肠内正常菌群。有建议口服生物制剂亦有预防作用，目前均不主张应用皮质激素治疗本症。

抗生素相关性肠炎是肠道常见的院内感染，可发生于任何年龄。特别是重危病人、恶性肿瘤、外科大手术后在应用抗生素期间或近期使用过抗生素者，如果出现非特异性腹泻，腹胀、腹痛、发热、白细胞升高等现象，应高度怀疑本病可能，及早进行大便革兰染色涂片，毒素检测，内镜检查及大便培养等，作到早期诊断、早期治疗，以降低其病死率。伪膜性肠炎是抗生素相关性肠炎中最严重的一种，重者出现血性腹泻，患者发热、血象升高、水电解质紊乱、低蛋白血症、休克、中毒性巨结肠等，病死率高，应引起临床医生高度重视。

总之我们一定要合理使用抗生素，严格控制广谱抗生素的使用，是预防控制医院感染抗生素相关性腹泻的关键措施。                                                                                                                            （丁长玲）

药物与临床     

脑卒中患者服用阿司匹林的常识

        脑卒中是全世界范围内引起严重残疾的首要原因，也是中国第一大致残原因、第二大死亡原因。在人口老龄化日益加速的情况下，卒中的危害也日益突出，因此，卒中的防治成为卫生工作中的一项重要课题，越来越引起国内外医学界的重视。

● 为什么脑卒中的患者需要使用阿司匹林？

脑卒中最常见的病因是血液凝固形成血块，堵塞了脑的血管，导致局部脑组织没有血液供应，进而发生坏死，又称为脑梗死。血液凝固的过程中血小板起着关键的作用，阿司匹林可以抑制血小板的聚集，从而起到防止血液凝固，进而预防脑梗死的作用。自从上世纪70年代以来，全世界已经有超过30万人参与的300多个临床试验，证实每天100(75～150)毫克阿司匹林可以有效地预防所有的血栓性疾病，包括脑梗死、心肌梗死、心绞痛等的发病和死亡危险。因此阿司匹林是目前卒中防治中的最基本用药之一。
● 脑卒中患者服用阿司匹林最佳剂量是多少？
    长期服用阿司匹林最佳的剂量是每天100(75～150)毫克。每天低于75毫克是否有效不能确定，而剂量高于每天325毫克副作用增加，疗效反而降低，每天150～325毫克主要在脑梗死急性期使用。

● 阿司匹林需要服用多长时间？
 　如果没有禁忌症，阿司匹林需要终身服用。
 　阿司匹林防止心脑血管疾病的作用在于抑制血液中的一种成分血小板的功能，其作用能够持续血小板的终生，而人体血小板的寿命大约为10天左右，因此每天坚持服用1次阿司匹林就足够抑制新生成的血小板，对人体产生持续保护作用。一般人停用阿司匹林48小时后该保护作用即丧失。这也是为什么阿司匹林标准的服用方法是每天1次的原因。
● 怎样预防阿司匹林的不良反应？
 　 阿司匹林最常见的不良反应是胃黏膜损害，在某些情况下，会引发消化道出血。因此对于有出血倾向或存在胃肠疾病的中老年人，服用阿司匹林必须小心谨慎，特别是阿司匹林与其他改变血液流变学的药物（如抗凝血药物华法令、肝素等）合用时，应在医生指导下应用，并监测凝血功能等相应的血生化指标。对于本身具有消化道疾病(如溃疡病等)的患者，应用阿司匹林时需谨慎并咨询医师。在药物方面，首先要服用肠溶片，因非肠溶片(如普通阿司匹林或者泡腾片)在胃内即溶解，对胃黏膜有刺激作用，而肠溶片只在肠道的碱性环境下溶解。肠溶片的质量也很重要。质优的肠溶片在胃内完全不溶解，质差的即使符合标准，在胃内仍然会有少量溶解。其次是服药时间，如果是肠溶片，最好在饭前服用，药物会迅速进入肠道。剂量也很重要，每天100(75～150)毫克是合适的剂量，剂量过高副作用增加，过低则不能产生治疗效果。

●阿司匹林每天用才能有效防中风，但肠胃道疾病患者要慎用

    对于脑卒中高危人群（比如心脏病糖尿病患者）来说,在医生指导下每天服用阿司匹林能有效降低脑卒中发病风险。不过临床上很多人因为担心毒副作用，药物吃吃停停，这是很不可取的做法。只有每天坚持服用有效剂量的阿司匹林，才能抑制新生血小板的聚集功能，达到预防血栓的同的。
  临床上预防阿司匹林引发出血等不良反应发生的措施包括，使用小剂量每日75～150毫克阿司匹林，采用肠溶剂型减少胃黏膜损害、必要时服用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂如奥美拉唑等，减少阿司匹林的胃肠道副作用。

“双硫仑样”反应

        随着现代人饮酒机会增多、抗生素的广泛应用，引起双硫仑样反应的机会也会有所增加，对患者造成损害。我们有必要对双硫仑样反应有足够的认识。

1.什么是双硫仑？ 双硫仑又名戒酒硫，作为戒酒药已收入美国、日本等国药典。酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内经过乙醛脱氢酶的作用氧化为乙酸和乙酰辅酶A，乙酸进一步氧化为二氧化碳和水排除体外。而双硫仑可抑制乙醛脱氢酶的活性，使乙醛不能氧化为乙酸，致使体内乙醛浓度升高，产生不适。

2.为什么产生双硫仑样反应？ 头孢菌素分子在母核的3位上含有甲硫四氮唑侧链，其在中性溶液中水解、重排成与双硫仑分子中相似的结构，可与人体内的神经细胞、肝细胞、肠粘膜、肾小管上皮细胞中的乙醛脱氢酶结合，形成稳定的复合物，使乙醛脱氢酶失去酶的活性，使乙醇的中间代谢产物乙醛不能继续氧化，而在体内大量蓄积，血中乙醛浓度升高，出现一系列的血管运动性和神经精神性症状，致使小动脉、小静脉、毛细血管扩张，血浆外渗、血管通透性增强，并能反射性地引起交感神经兴奋，促使神经末稍释放大量的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺等单胺类神经递质，从而引起过敏症状。

3.双硫仑反应的临床症状有哪些？ 轻者头痛、头昏、恶心、呕吐、面部发热、皮肤猩红、结膜充血、出汗、口干、胸痛、胸闷、心跳加快、血压下降、烦躁不安、虚弱、视觉模糊、失神、精神错乱、痉挛、口唇和面部麻木、腹痛、腹泻、出现荨麻疹样皮疹等，严重的病例可导致呼吸抑制、心血管性虚脱、心律失常、心肌梗死、急性充血性心衰、惊厥、高血压危象、脑出血。

双硫仑反应出现神经系统症状—头痛、头晕、意识障碍、精神障碍、抽搐等，或出现心血管系统症状-心悸、胸闷、胸痛、气憋症状、心电图均有ST-T改变等往往是病情严重的标志，与饮酒量和病程有一定关系，如果对此病认识不足，极容易被误诊、误治。严重病例得不到及时抗过敏、抗休克治疗，后果不堪设想。

4.导致双硫仑反应的药物有哪些？ 导致此反应的最常见的头孢类抗生素是头孢哌酮，文献报道的绝大多数病例是由头孢哌酮和头孢哌酮舒巴坦钠引起。头孢匹胺、头孢孟多、拉氧头孢也可引起双硫仑样反应。

分子结构中不含有甲硫四氮唑侧链的头孢菌素类抗生素如头孢唑啉、头孢曲松、头孢噻肟、头孢氨苄、头孢他啶等；呋喃唑酮和硝基咪唑类抗菌药物甲硝唑、替硝唑在应用该药期间饮用含醇制品或合用含醇药品时也发生双硫仑样反应，其他如：氯磺丙脲、苯乙双胍、妥拉苏林、格列苯脲也能抑制肝脏线粒体的乙醛脱氢酶的活性，导致乙醛聚集，也能引起双硫仑样反应。

药物致双硫仑样反应可发生于接触各种含醇制品的患者，其中饮用白酒的患者发生率最高。同用氢化可的松注射液、某些酊剂、酒精消毒、酒精擦浴、酒精饮料等均可发生。

5.双硫仑反应的时间特点是什么？双硫仑反应一般在用药后5-10 min内出现，最快的2 min，最慢的4小时，持续反应时间为半小时至数小时，反应的程度与用药剂量和饮酒量成正比，儿童、老年人及过敏体质者更严重，如抢救不及时，也可引起死亡。

应用头孢菌素类药物的患者乙酰脱氢酶被抑制后4—5天才能恢复，因此在用药期间及停药后5—7天不应饮酒。双硫仑样反应不仅发生在用药期间与停药之后，用药前饮酒也可发生，所以用药前需仔细询问患者是否有饮酒史或乙醇接触史，以避免引起反应；同时还必须加强用药指导，向患者解释清楚，使患者积极配合，在停药之后7—10d内避免接触任何类型的含醇制品。特别对年老体弱多病患者及对酒精敏感的儿童更应注意，因反应的发生与个体差异有一定的关系，反应程度与药物剂量及饮酒量呈正相关。

6.如何发现双硫仑样反应？目前，双硫仑样反应尚无明确的诊断标准，也无特异的医技检查项目，只要症状发生与用药和饮用或合用含醇制品有密切关系(患者饮酒量均低于平时酒量)，而与其症状相关的疾病诊断依据又不充分的情况下，即可诊断为双硫仑样反应。症状较轻者，一般无须特殊处理，及时停药或停用含醇制品后症状可逐渐缓解至消失，缓解所需时间为30min-3h；对症状较重者，除及时停药或停用含醇制品外，应立即平卧、保暖、吸氧、迅速建立静脉通路，静滴多巴胺、速尿、纳洛酮、大剂量维生素C、电解质等，维持正常血压，促进药物排泄，保持体内水、电解质酸碱平衡，并根据病情给予血管活性药等对症处理，大多能够较快缓解至痊愈，否则可因确诊或抢救不及时导致休克，甚至死亡。

新引进药物简介

他汀类强效血脂调节药——瑞舒伐他汀钙片

瑞舒伐他汀是最新研发的第七代“他汀”类降血脂药，它主要药理作用有：抑制胆固醇合成酶系中的限速酶HMG-CoA还原酶；增加低密度脂蛋白（LDL）受体；抑制极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）的合成；抗动脉粥样硬化等。与其他他汀类药物相同，瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。不同的是，瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基，因此其亲水性比其他他汀类强(与普伐他汀相似)，易被其靶器官肝脏摄入，具有较强的肝脏特异性。体外研究表明，它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。

与同类药物相比，瑞舒伐他汀具有一些有利的药理学特性:对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强；瑞舒伐他汀对HMG-CoA 还原酶的抑制能力大于阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和氟伐他汀，酶抑制时间也比阿托伐他汀和辛伐他汀长。同时肝选择性好、肝代谢少，药物相互作用少；消除半衰期长，可每日1次给药；药理活性无时辰差异；年龄和性别对药代动力学无影响。临床研究显示，瑞舒伐他汀对各类血脂异常患者的LDL-C降低效果均显著优于同类其他药物，对HDL-C、TG及其他脂质组分也具有益作用，可显著提高患者的降脂达标率。其耐受性良好，不良事件发生率与同类其他药物相似。

他汀类主要用于降胆固醇，虽也有降甘油三酯的作用，但不如贝特类强，故以甘油三酯升高为主的高脂血症主要选择贝特类或烟酸类，一般不选他汀类调脂药。除非患者同时兼有甘油三酯、胆固醇升高，可用他汀类治疗，目前最强的他汀类应为瑞舒伐他汀。

在安全性上，临床没有观察到瑞舒伐他汀对肝功能的影响，无明显转氨酶升高；肾功能不全的病人有需减少本药服药剂量。常见不良反应为：头痛、头晕；便秘、恶心、腹痛；肌痛、全身无力；少见瘙痒、皮疹和荨麻疹；罕见过敏反应，包括血管神经性水肿；肌病和横纹肌溶解。

规格：10mg*7/盒，详细信息参见药品说明书。                           （李娟）

他汀类降低LDL-C水平30％-40％所需剂量（标准剂量）

温馨提示：

各科室应密切观察患者用药后的反应，遇有药品不良反应发生，应尽快停药并采取相应的措施，并及时上报药剂科临床药学室。如药品在使用过程中有其他问题，可直接与药剂科联系，电话6753。

另外，为能在规定时间及时上报电子报表，请各科室有不良反应报表及时与临床药学室联系！电话：6751

合理用药

天气转冷使用头孢哌酮钠注射剂谨防析出

    滴注β—内酰胺类抗生素时，一般主张药液浓度要高一些。这样可以保持体内有较高的血药浓度以提高抗菌效果，并避免药物在输注过程中生成分解产物。例如将头孢哌酮钠2克溶入100ml葡萄糖或生理盐水注射液中使用，但是在严冬时节调配这种高浓度的头孢哌酮钠注射液时，有时会出现药液浑浊或者产生不溶物的现象。将浑浊或者产生不溶物的药液置于暖气片或温热处理后，可提高药物的澄明度，但加热处理的方法容易造成头孢类药物的分解，故不可采用。在低温天气，可把葡萄糖或者生理盐水注射液存放在温度较高的地方暖着“身子”，以保证头孢类药物加入其中时能获得足够的溶解度。低温天气宜选用生理盐水作为头孢哌酮钠的溶媒。此外，尤其要注意不能将药物太快地加入到葡萄糖或生理盐水注射液中，而是要慢一些加入。而且要边加药边摇动葡萄糖或生理盐水注射液的瓶子，以避免药物进入溶媒时形成局部的过饱和状态而形成浑浊或产生不溶物。

指导患者正确使用炉甘石洗剂

　 炉甘石洗剂为我院普通制剂，主要由炉甘石和氧化锌、甘油、羧甲基纤维素钠、蒸馏水配制而成的淡红色混悬液。本品具有保护皮肤、收敛、消炎及止痒作用，主要用于治疗皮肤炎症，如：丘疹、亚急性皮炎、湿疹、荨麻疹等，在临床各科室应用广泛。外用本品，水分蒸发后形成一种保护膜，加入甘油，使粉末易滞留于皮肤，且有滋润作用。

一般来说，本药对完整皮肤的刺激性不大，用药后可能引起短暂的轻微疼痛，一般不会引起剧痛，如果患处皮肤有破损或渗液，就有可能会引起明显的疼痛，此时应慎用。

应用时避免接触眼睛和其他黏膜(如口、鼻等)、本品不宜用于有渗液的皮肤、使用前要摇匀、儿童必须在成人监护下使用、对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。

本品放置后能沉淀，使用前应充分摇匀。但由于本品加入了甘油、羧甲基纤维素钠，分层慢且振摇不易分散。我们发现病区有很多患者应用本药物时，不能充分摇匀，致使药液分散不均匀。用完瓶中的上层液后，瓶中仍有大量的药物粉末沉积瓶底，影响药物疗效。药师、医、护人员应加强对患者的用药指导，告知患者每次用药前应强力振摇，使瓶底沉积的药物充分分散后再涂沫于患处，确保临床治疗效果。